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连续流微反应为客户安全、灵活、高效交付
2020年7月7日
       莱佛士制药致力于为全球创新药企业提供安全、灵活与高效的合同研发定制生产服务,加速客户的创新药产品的开发、申报和产业化。为此,公司建设了生物酶催化、连续流微反应、不对称氢化以及工艺安全评价等多个工艺技术平台,以应对日益丰富和多元化的分子需求。
  图一 硝化反应方程式

       近期,我司承接了某客户的抗肿瘤药关键中间体的定制,涉及硝化(见图一)和重氮化步骤。由于需要在两个月内交付近百公斤的产品,无法避免硝化及重氮化步骤。为了安全高效地给客户交付产品,我们在ARSST反应热扫描仪平台(见图二)测试了反应热。基于测试数据,发现若需要反应热顺利被除去,要么进一步稀释,要么需要耗时很长的缓慢滴加,且仍有一些安全风险需要克服。
图二 ARSST工艺安全分析设备

       为了降低工艺的安全风险,决定采用公斤级实验室的连续流微反应平台(见图三)制备该中间体。反应使用2个进料口,流速为88毫升/分(每昼夜125升),在15秒内即可转化完全,纯度达到99.8%,日产能可达20公斤。工艺若在批次式设备中进行,因为温度控制和后处理方面的需求,要使用500升反应釜(四倍体积)才能达到同样的产能。
 

        连续流微通道技术是采用微通道来实现连续反应的一项技术。对传统医药化工装置而言,微通道反应器技术是一项颠覆性的创新技术——为医药化工连续制造生产开启了崭新的高效精细化、大数据智能化时代;为行业转型升级,提升本质安全和创新能力,实现绿色发展提供了有效的技术手段。(连续流微通道设备与传统釜式设备比较见图四)

图三 连续流微通道与传统釜式设备对比

       相较于传统反应釜,连续流微反应器具有诸多优势:1)操作安全、易于控制;2)传质、传热效率高;3)反应停留时间短,副反应少;4)放大效应不明显,能实现从实验室小试工艺到工业化放大无缝衔接。
近十年来,微反应器技术发展迅速,通过对通道形状的优化设计,通道尺寸已经延展到毫米级,且能保持微反应器特性,以满足工业化生产的需求,同时实现“尺寸放大”和“数增放大”。尤其适用于难混合、强放热、难控制的多相快反应,及中间体不稳定,易燃易爆反应。此外,在新兴化学,如电化学、光化学领域,连续流微通道的优势也十分明显。(连续流微通道技术应用的重点领域见图五)

图四 连续流微通道技术应用的重点领域

       到目前为止,我司已成功开发了部分产品基于连续流的催化氢化、重氮化,硝化工艺。莱佛士制药将持续投入,将硝化、氢化、重氮化等危险工艺从批次式工艺优化为连续流工艺,实现基于连续流的生产放大,并逐步开发基于连续工艺的后处理、分离纯化等技术。同时也向业内企业提供连续流方面的委托研发服务。
提供创新、绿色、安全的产品和高质量的服务将是莱佛士长期的努力方向。
 
        关于莱佛士制药
        广东莱佛士制药技术有限公司成立于2011年8月,以化学合成为核心,致力于为小分子新药客户提供从发现阶段直至商业化生产的药物生命全周期流程中的起始物料、中间体和API的定制研发与生产一体化服务,提供兼顾成本、效率与合规的可靠解决方案。莱佛士制药深度服务、参与及支持全球创新药物的研发与生产,助推创新药物实现绿色高效产业化及快速上市,目前已为国内外200多家创新药客户提供优质解决方案。

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